淀粉样蛋白降解毒性假说

文章编号：717 / 更新时间：2024-02-24 12:25:30 / 浏览：次

淀粉样蛋白降解毒性假说

一项名为淀粉样蛋白降解毒性假说的理论框架用足够的数据解释了阿尔茨海默病的分子机制。

《医学快讯》

12月18日消息

尽管阿尔茨海默病（AD）影响着全球千百万人，但由于我们对其病因和发病机制的认识不足，长期以来一直缺乏有效的治疗方法。在AD的分子起源与细胞器和细胞水平的紊乱、相关生物标志物的变化以及人群水平的患病率之间缺乏综合理论，这阻碍了研究的进展。

来自Zarbio和佐治亚州立大学（GeorgiaStateUniversity，GSU）的科学家们发现了足够的数据来制定这样一个理论的框架来解释阿尔茨海默病的分子机制。这一框架的分子和细胞水平最初被总结为淀粉样蛋白降解毒性假说（AmyloidDegradationToxicityHypothesis）。与之前以淀粉样蛋白为中心的理论不同，该理论假设尾-淀粉样肽（A尾）通过内吞作用（endocytosis）进入细胞，并被转运到溶酶体降解。然而，一些A尾碎片并没有完全降解，而是在溶酶体膜上形成孔隙，随着溶酶体蛋白酶渗漏到细胞质中，导致细胞死亡。

淀粉样蛋白降解毒性假说最近在一篇题为阿尔茨海默病的综合理论：神经毒性、尾-淀粉样蛋白生物标志物和诊断的分子机制（TowardstheIntegrativeTheoryofAlzheimer'sDisease:LinkingMolecularMechanismsofNeurotoxicity,Beta-AmyloidBiomarkers,andDiagnosis）的科学文章中被扩展到人群水平。这篇文章由佐治亚州立大学的YaroslavMolkov、Zarbio的MariaZaretskaia和DmitryZaretsky撰写，发表在《当代阿尔茨海默病研究》（CurrentAlzheimerResearch）杂志上。

研究于2023年10月13日发表在《CurrentAlzheimerResearch》（最新影响因子：2.1）杂志上

阿尔茨海默病研究的核心矛盾之一是AD诊断与脑内高密度的无毒淀粉样蛋白沉积（老化斑块）之间的强相关性。其密度可通过正电子发射断层显像术（PET）测量，是一种已确定的AD生物标志物。第二个悖论涉及AD患者脑脊液（CSF-A尾42，另一种AD生物标志物）中毒性可溶性A尾42的浓度较低。任何可行的假设都必须解释这些现象，而这篇论文做到了这一点。

上图显示了尾-淀粉样蛋白转运和细胞毒性的多室模型(A)，解决了淀粉样蛋白生物标志物的两个中心悖论-在具有高密度无毒淀粉样蛋白沉积(PET信号)的患者中AD诊断的高概率，以及在脑脊液(CSF-A尾42)中毒性可溶性尾-淀粉样蛋白的低浓度。该概念的数学形式化再现了临床数据。患者当前诊断AD的概率是其淀粉样蛋白沉积密度和CSF-A尾42的函数。它显示为热图，叠加显示临床数据的分布(B)。黄色圆圈(AD)-与AD患者对应的数据点，绿色圆圈(NC)-与正常认知的患者对应的数据点

为了检验他们结论的有效性，研究人员使用了阿尔茨海默病神经影像学计划（ADNI）数据库，这是关于淀粉样蛋白生物标志物的最全面的数据集。将上述概念正式化的模型在95%置信度再现了临床数据，为淀粉样蛋白降解毒性假说（AmyloidDegradationToxicityHypothesis）提供了有力支持。值得注意的是，细胞淀粉样蛋白摄取率的自然局限性解释了两种淀粉样蛋白生物标志物在人群中的特征分布。

Zarbio首席科学家DmitryZaretsky

Zarbio和佐治亚州立大学的突破性发现为理解AD迈出了有希望的一步。它们可以为这种令人衰弱的疾病的更有效治疗和预防措施铺平道路。

创立于1913年的佐治亚州立大学

参考文献

原文标题:淀粉样蛋白降解毒性假说

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