文章编号：690 / 更新时间：2024-01-25 13:47:27 / 浏览：次

疫苗被认为是世界上最伟大的创新之一。第一批疫苗使用了完整的病原体，其中含有许多激活免疫系统的内源性分子。现代疫苗已不常使用全病原体，而是仅包含重要的致病成分或编码基因，这些现代亚单位和核苷修饰的mRNA疫苗不再含有那么多的内源性激活成分。相反，他们通常使用佐剂，即添加到疫苗中刺激免疫系统的分子。

佐剂通过先天传感器的复杂相互作用发挥功能。通常，佐剂使用病原体相关分子模式（PAMP）或损伤相关分子模式，通过重要的先天免疫途径，如活化B细胞的核因子魏轻链增强子（NF-魏B）途径或干扰素调节因子（IRF）途径发出信号。然而，自上世纪20年代铝佐剂取得巨大成功以来，到目前为止，商业疫苗中使用的佐剂不到10种。新的候选佐剂往往由于临床疗效差、无法忍受的副作用或配方限制而失败。

靶标识别与信号途径

细胞凋亡、细胞焦亡和坏死性凋亡等形式的细胞死亡途径可能导致活化的邻近细胞的交叉呈递增加。代谢和表观遗传途径在训练免疫中也会发生改变，先天免疫细胞在再次暴露于异源病原体时通过增强激活表现出记忆效应。这些途径代表了新佐剂的巨大筛选库，目前许多这些途径的激活剂正在开发中。

佐剂通过激活先天免疫影响适应性免疫反应。先天免疫细胞分泌特异性细胞因子，传统上，这些细胞因子被认为是辅助CD4T细胞向某种效应状态（TH1、TH2等）极化的驱动因素。佐剂可以通过诱导特异性细胞因子来控制T细胞极化，但目前批准的佐剂在这方面的能力仍然有限。

降低佐剂的反应原性

制剂与递送

随着越来越多的发现方法，需要一个改进的框架来评估新的佐剂。新的计算方法将有助于早期筛查，而重新考虑动物模型将有助于临床前试验。

计算和大数据方法

重新考量动物模型

几个世纪以来，动物模型一直是疫苗免疫原性研究的基础，但令人担忧的是，临床前动物模型和临床结果之间缺乏转化。老鼠是最常见的动物模型，然而，小鼠的免疫系统与人类并不完全相同。与人类相比，小鼠表达多种不同的PRR。在小鼠中，TLR8的反应与人类不同，尽管这两种受体高度保守。人TLR8的转基因小鼠中为研究炎症提供了更好的模型。类似地，小鼠缺乏人类TLR10，但表达该受体的转基因小鼠可作为了解TLR信号负调控的模型。即使在常见的受体中，细胞类型的表达模式也因物种而异。例如，TLR9主要存在于小鼠的巨噬细胞和髓系树突状细胞上，但在人类主要存在于B细胞和浆细胞样树突状细胞上。

当试图复制人类生理学时，原代细胞和类器官可能是最接近的选择。佐剂可严重影响生发中心反应，尤其是在增强滤泡树突状细胞抗原沉积方面。作为体内实验的替代方案，人类类器官允许在体外研究有结构的组织，如生发中心。

参考文献：

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